2021

Het genexpressie profiel van luchtwegepitheel verschilt tussen astma patiënten en gezonde controles en leert ons welke biologische processen actief zijn. In de ATLANTIS studie, een multinationale studie bij 773 astmapatiënten en 99 gezonde controles, bleek dat neusepitheel een goede afspiegeling is van wat zich afspeelt in de onderste luchtwegen. Epigenetische mechanismes, zoals veranderingen in DNA methylatie, sturen het genexpressie profiel in belangrijke mate. Met dit onderzoeksvoorstel willen we DNA methylatie in de ATLANTIS studie onderzoeken. Dit leert ons meer over de mechanismes die leiden tot astma ernst en fenotype en kan leiden tot betere biomarkers en nieuwe aanknopingspunten voor behandeling.

CC16 is een eiwit dat door cellen in de luchtwegen wordt uitgescheiden, en in het bloed is te meten. Lagere niveaus van CC16 in het bloed zijn geassocieerd met structurele veranderingen in de luchtwegen, astma en een lagere longfunctie. Er bestaat echter nog veel onduidelijkheid over de specifieke rol van CC16 bij astma en de groei van de longen. We gaan de associatie tussen bloed-CC16 en longfunctie-ontwikkeling en astma onderzoeken in combinatie met de analyse van genetische regulerende mechanismen van CC16. Het begrijpen van deze mechanismen kan nieuwe behandeldoelen opleveren en mogelijk de langetermijneffecten van astma verminderen.

Chronische longziekten, zoals COPD, gaan gepaard met longschade en een verstoring van weefselherstel. Momenteel bestaat er geen therapie die dit kan genezen. Nieuwe onderzoeksstrategieën zijn erop gericht om met behulp van mesenchymale stamcellen (MSCs) het verloop van COPD te veranderen middels de regeneratie van longweefsel. Er is toenemend bewijs dat MSCs hun regeneratieve effecten voornamelijk op afstand mediëren door de uitscheiding van extracellulaire membraanblaasjes (EVs) en andere factoren. Wij stellen ons ten doel de potentie van door MSC uitgescheiden EVs en andere gezuiverde factoren als nieuwe regeneratieve strategie in de effectieve behandeling van COPD te ontrafelen.

Astma wordt gekenmerkt door ontsteking van de luchtwegen. Sommige astma patiënten groeien over hun astma heen, dit wordt astma remissie genoemd. Zij hebben geen luchtwegklachten meer en hoeven geen inhalatiemedicijnen te gebruiken. Helaas komt remissie van astma slechts voor bij een klein deel van astma patiënten. We hebben in de afgelopen jaren veel geleerd over de onderliggende genetische oorzaken die tot astma en astma remissie kunnen leiden. Hoe deze leiden tot verandering op eiwit niveau is nog onbekend en dit kunnen we nu onderzoeken met nieuwe technieken. Dit is van groot belang om nieuwe aanknopingspunten voor betere therapie te ontdekken.

2020

Longtransplantatie is een succesvolle behandelingsoptie bij een ernstige longziekte. De prognose wordt bepaald door chronische afstoting van de longen en uit zich in een obstructieve longfunctie. Er zijn geen vroege markers van chronische afstoting, en medicamenteuze interventies zijn ineffectief wanneer chronische afstoting reeds aanwezig is. In het UMCG is uniek longweefsel aanwezig van patiënten met chronische afstoting die een tweede longtransplantatie hebben ondergaan. In het longweefsel met chronische afstoting zal een specifiek eiwit profiel, ‘proteoom’, worden aangetoond. Veranderingen in eiwitactiviteit die geassocieerd zijn met fibrosering zullen worden gerelateerd aan verslechtering van de obstructieve longfunctie in patiënten met chronische afstoting.

De pathologie van chronische obstructieve long ziekte (COPD) is nog grotendeels onbekend. Recente studies wijzen erop dat disregulatie van micro ribonucleïnezuur (miRNA) expressie een rol spelen in de onderliggende mechanismen van COPD. In dit project zullen de miRNA transcriptomen van een groot cohort aan controle en COPD longweefsels worden gesequenced door middel van Next Generation Sequencing, met als doel de verschillen in miRNA expressie tussen non-COPD en COPD longen te kwantificeren. Dit levert zo meer inzicht in het ontstaan en werking van COPD.

De extracellulaire matrix (ECM) tussen de cellen biedt niet alleen structurele ondersteuning aan het longweefsel (zoals cement stenen bij elkaar houdt), maar beïnvloedt ook de activiteit van deze cellen. Veranderingen in de ECM samenstelling zijn een van de kenmerken van chronische obstructieve longziekten. Onze vorige studies toonden veranderingen aan in de collageeneiwitten COL6A2-expressie in de longen van patiënten met COPD in vergelijking met controles. Omdat van COL6 is aangetoond dat het de overleving van cellen bevordert, willen we in dit onderzoek de rol van COL6A2 bestuderen op de overleving van primaire longfibroblasten, de cellen die ECM maken. We bestuderen dit in fibroblasten die afkomstig zijn van COPD-patiënten.

Astma is een luchtwegaandoening die wordt gedefinieerd door hoesten, kortademigheid, piepen, overproductie van slijm, een drukkend gevoel op de borst en verhoogde gevoeligheid voor infecties. Een verhoogd niveau van IL-17 bleek gecorreleerd te zijn met ernstig astma, met name bij die patiënten die minder gevoelig zijn voor de belangrijkste therapie, corticosteroïden. Momenteel is er geen specifieke therapie beschikbaar die zich op deze IL17 route richt. Wij stellen ons tot doel de interactie tussen IL-17A en corticosteroïden in vitro te bestuderen in menselijke luchtwegepitheelcellen om zo de aard van deze interacties te ontrafelen.

Astma wordt gekenmerkt door een continue ontsteking van de luchtwegen. Sommige astma patiënten groeien over hun astma heen, dit wordt astma remissie genoemd. Zij hebben geen luchtwegklachten meer en hoeven geen inhalatiemedicijnen meer te gebruiken. Helaas komt remissie van astma slechts voor bij een klein deel van alle astma patiënten. We hebben in de afgelopen jaren gegevens verzameld van patiënten die over astma heen gegroeid zijn om die te vergelijken met mensen met en zonder astma. We onderzoeken hoe de aanleg voor astma in de longen van de patiënten tot uiting komt en waarom een deel over astma heen groeit.

De longziekte COPD is opgeklommen tot de derde wereldwijde doodsoorzaak, en inmiddels zijn honderden miljoenen mensen gediagnosticeerd met COPD. Longemfyseem is kenmerkend voor COPD patienten dat de ademhaling substantieel belemmerd. Daarnaast hebben COPD patiënten een grotere kans op versnelde botafbraak, met osteoporose tot gevolg. Het verband tussen osteoporose en COPD is onduidelijk, hoewel factoren die osteoporose versnellen longweefsel lijken te herstellen. Met ondersteuning van de Noordelijke Cara stichting willen wij de werking van deze ambigue factoren ontrafelen, opdat het weefselherstel proces in de long beter begrepen wordt. Het verhelderen van dit mechanisme kan leiden tot nieuwe uitgangspunten voor COPD therapieën.

2019

Emfyseem is een ernstige longaandoening waarbij het longweefsel sterk beschadigd raakt en waarvoor momenteel nog geen behandeling beschikbaar is. Meerdere recente studies hebben laten zien dat  één van de gevoeligheidsgenen voor COPD, RAGE, een belangrijke rol speelt bij het ontstaan van de onomkeerbare longschade bij emfyseem. RAGE kan geactiveerd worden door verschillende eiwitten en moleculen zoals LL-37 en HMGB1. Om te bepalen in welke mate RAGE activatie betrokken is bij ontsteking en weefselschade in de long zullen wij in deze studie het RAGE gen uitschakelen in muizen voordat we hun longen blootstellen aan HMGB1 en LL-37. Ook zullen wij bestuderen of RAGE, LL-37 en HMGB1 verschillend tot expressie komen in longweefsel van emfyseem patiënten en gezonde rokende en niet-rokende vrijwilligers. Hiermee verwachten wij meer inzicht te krijgen in de nieuwe behandelstrategieën voor emfyseem patiënten.

Het zenuwstelsel speelt een belangrijke rol in de ontwikkeling en de symptomen van astma. Hoe dit precies wordt gereguleerd is nog onbekend. Door het samenspel tussen structurele cellen in de longen en het zenuwstelsel goed te bestuderen ontstaan mogelijk nieuwe kansen voor medicijnontwikkeling. Op dit moment kan dit onderzoek nog niet optimaal gedaan worden, omdat het erg lastig is om menselijke zenuwcellen uit de longen te verkrijgen. Recente ontwikkelingen in stamceltechnologie kunnen eraan bijdragen dat we nu toch deze zenuwcellen verkrijgen. Hiermee kunnen we de interactie tussen het zenuwstelsel en longcellen voor het eerst goed bestuderen.

We hebben data verzameld van 1000 ernstig COPD patiënten die verwezen werden voor een bronchoscopische interventie. Dit zijn demografische, functionele, genetische en Lifelines vragenlijsten data. We willen een geavanceerde statistische clusteranalyse uitvoeren om beter te kunnen voorspellen welke patiënten baat zullen hebben bij deze interventies. Momenteel ervaart ongeveer 60% van de patiënten na 1 jaar nog een significante klinische verbetering, maar er is dus ruimte voor verbetering. Daarnaast willen we deze software gebruiken om meer inzicht te krijgen in het onderscheiden van nieuwe subtypes van patiënten met ernstig COPD wat de behandeling op maat voor deze patiëntengroep zou kunnen verbeteren.

Uit recent onderzoek blijkt dat DNA methylatie een belangrijke rol speelt in het ontstaan van COPD. Echter, deze studies hebben vooral gekeken naar DNA methylatie in bloed. Aangezien DNA methylatie per orgaan verschillend kan zijn, is het belangrijk om in longcellen te kijken naar de rol van DNA methylatie in COPD. In dit project gaan we daarom onderzoeken wat de rol van DNA methylatie in luchtwegepitheelcellen is in mensen met en zonder COPD die zijn blootgesteld aan verschillende omgevingsfactoren zoals roken en luchtvervuiling. De resultaten van dit onderzoek zullen helpen om meer inzicht te krijgen in het ontstaan van COPD.

2016

COPD is een ernstige longziekte veroorzaakt door het chronisch inademen van giftige gassen, zoals bijvoorbeeld sigarettenrook. COPD is een heterogene ziekte waarbij er veel verschillen zitten in de ernst en hoeveelheid symptomen die patiënten ontwikkelen. Daarom is het noodzakelijk dat er een goede biomarker beschikbaar komt welke voorspellend is voor het verdere ziekteverloop van de patiënt. Met het geld verkregen via een subsidie van de Noordelijke CARA stichting zullen wij werken aan het ontwikkelen en valideren van een nieuwe meetmethode voor de concentraties van sRAGE isovormen in het bloed. Wij zullen een nieuwe vloeistof-chromatografische massaspectrometrische methode gekoppeld aan antilichaam-gemedieerde immuno-purificatie techniek ontwikkelen voor het betrouwbaar en reproduceerbaar meten van sRAGE isovormen als biomarker voor klinisch relevante subgroepen van COPD patiënten.

Het matrixeiwit decorine is verlaagd aanwezig bij COPD patiënten en kan groeifactoren binden en hierdoor hun functie remmen. De groeifactor WNT-5B is juist verhoogd aanwezig in longweefsel en luchtwegfibroblasten van COPD patiënten en draagt bij aan ontsteking en structurele veranderingen in de longen. In deze studie gaan wij onderzoeken of het matrixeiwit decorine de effecten van WNT-5B kan remmen door aan WNT-5B te binden.

Astma wordt veroorzaakt door een combinatie van erfelijke aanleg en omgevingsfactoren. Mijn onderzoek richt zich op een erfelijke oorzaak van astma; een gen genaamd IL1RL1. Dit gen codeert voor het ontvangstation ( de receptor) van een ontstekingsfactor in de luchtwegen van astma patiënten. Mensen met een erfelijke variant in dit gen zijn gevoeliger om astma te ontwikkelen, en wij zoeken uit hoe dit precies werkt in bloedcellen van astma patiënten en gezonde controles. We denken dat als we er achter komen langs welke mechanisme de erfelijke aanleg tot astma leidt, we in de toekomst kunnen werken aan gerichte behandeling.

Calcium geactiveerde kaliumkanalen reguleren celmetabolisme en verminderen oxidatieve stress en ontsteking. In dit onderzoeksvoorstel willen we nagaan of modulatie van deze kalium-kanalen gunstig is voor astma. Het onmiddellijke doel van dit voorstel is erop gericht inzicht te verkrijgen in het potentieel van modulatoren van deze kaliumkanalen als geneesmiddelen die relaxatie van de gladde spieren in de luchtwegen bewerkstelligen.

Het vóórkomen van astma neemt wereldwijd toe, maar het snelst in ontwikkelingslanden. Dit onderzoek is bedoeld om het vóórkomen van astma in de bevolking van Uganda in kaart te brengen en de invloed van verstedelijking op het vóórkomen van astma te onderzoeken. Factoren die verstedelijking met zich meebrengen, zoals luchtvervuiling kunnen bijdragen aan het vóórkomen van astma in stedelijke gebieden. We bestuderen ook de impact van astma op het gebruik van gezondheidszorg en verlies van arbeidsproductiviteit.